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朊病毒感染过程中自噬系统变化规律的实验研究

来源: 发布时间:2012-11-05

细胞自噬(autophagy)是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖的降解途径。自噬可以参与II型细胞程序死亡,同时也起到防御和应激调控的作用。越来越多的证据表明,自噬参与了病毒感染、复制、装配、释放及宿主抗病毒天然免疫反应。自上世纪90年代初Boellaard首次利用电镜技术在朊病毒感染脑组织标本中观察到自噬结构以来,自噬在朊病毒病中的研究一直聚焦于自噬超微结构的形态学观察,而缺乏分子层面的系统研究。本研究以朊病毒毒株263K感染仓鼠模型和人遗传性朊病毒病脑组织样本为研究对象。通过现代分子生物学技术,首次从自噬调控、自噬体形成、自噬活性等多个层面系统阐明朊病毒病中自噬系统变化规律及其与朊病毒复制、朊病毒病潜伏期和神经退行性病变的关系。
    1. 以LC3-II为自噬体分子标志物对朊病毒感染动物模型和人朊病毒脑组织标本进行检测。首次在分子层面上证明朊病毒感染可以诱导自噬体形成。
    2. 以p62/SQSTM1和泛素化蛋白作为自噬蛋白降解活性标志物,首次证明朊病毒感染上调自噬活性。
    3. 通过针对自噬调控信号通路的分析,发现自噬负调控通路mTORC1复合物可能在朊病毒诱导自噬过程中发挥重要作用。
    4. 通过仓鼠模型建模后不同时间点的动态分析,发现自噬系统活化与朊病毒载量、疾病潜伏期存在显著时间相关性。
    5. 针对朊病毒终末期仓鼠脑组织分区分析,首次证明自噬的活化与朊病毒引起神经元丢失存在空间相关性。 


    本研究首次在分子水平上观察到朊病毒感染可以诱导自噬,系统分析了自噬系统在朊病毒感染过程中的变化规律及分子机制,加深我们对朊病毒感染后宿主应激反应的认识。同时对以自噬为靶点的抗朊病毒药物设计和研发有重要的指导意义。本研究部分实验结果于2012年11月发表在自噬研究权威期刊:Autophagy(影响因子 7.453)。

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